赵培起医生的科普号

众所周知，非霍奇金淋巴瘤包括惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两种类型。前者包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL），后者包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。而FL和DLBCL又分别是惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤最常见的亚型。尽管，不同的淋巴瘤亚型其临床表现及生物学行为各异，但对DLBCL和FL而言，若初始标准一线治疗未能达到完全缓解（CR），则患者预后较差。因此，治疗的目的应是提高CR率，这不仅与患者无进展生存期（PFS）和总生存期的延长有关，同时也是治愈疾病的先决条件，尤其是针对DLBCL。采用放射免疫疗法（RIT）作为巩固治疗，是目前增加CR率的新方法。对初治的晚期FL患者经诱导治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan和131I –托西莫单抗巩固治疗的II期临床研究显示出良好的应用前景。近期，一项对初治FL患者进行的III期随机临床试验结果表明，患者经标准化疗方案治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗，CR率显著提高且PFS明显延长。同时，还指出RIT在DLBCL高危患者的治疗中发挥了重要作用。一项对初治的老年DLBCL患者进行的II期临床试验结果显示，患者经利妥昔单抗联合化疗诱导治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗，PFS得到明显改善。RIT在FL和DLBCL患者中的应用，使得CR率明显增加且PFS显著延长。同时，在MZL和MCL中，早期临床试验也得到了令人鼓舞的结果。因此，该治疗方法将在非霍奇金淋巴瘤患者的治疗中发挥重要作用。 诱导治疗、巩固治疗和维持治疗在非霍奇金淋巴瘤治疗中的作用诱导治疗目的是通过降低肿瘤负荷以期达到最高的初始缓解率，从而使得非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）得以延长。然而，由于疾病复发较为常见[1]，为维持或提高初始缓解率尚需进一步探寻其他的治疗策略。维持治疗是指在初始治疗达到最佳疗效后应用一种方法延缓疾病复发的长期治疗方法。临床上常常选择患者可耐受且较为经济的治疗方案 。巩固治疗通常用于急性白血病的治疗[5]，由于白血病的残留病灶与较高的复发率有关，所以巩固治疗的目的是迅速提高诱导治疗的缓解率，主要是通过将部分缓解（PR）转化为完全缓解（CR）或根除微小残留病灶以使经初始治疗后获得临床CR的患者达到分子学缓解，从而降低复发风险[6-9]。惰性淋巴瘤目前治疗方法对于晚期FL（III/IV期）患者目前有多种治疗方法，该亚型是一种低度恶性（惰性）淋巴瘤，西方国家报道约占新确诊NHL病例的22%[10]，而我国该类型的发病略低于西方国家。其他惰性淋巴瘤包括边缘区淋巴瘤（MZL），它由粘膜相关淋巴样组织结外边缘区淋巴瘤（MALT）、结内边缘区淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤组成[11]。对于惰性淋巴瘤，最新的治疗理念已经从传统的“观察等待”策略逐步演变到化疗、免疫治疗、大剂量清髓性化疗联合自体干细胞移植（ASCT）。此外，胃MALT患者还需行根除幽门螺旋杆菌治疗[11-13]。疾病危险因子和患者特征是选择恰当治疗方法的重要参数，患者预后也因此千差万别[14,15]。文献报告，通过对FL患者大量的预后相关因子进行的评估，形成了滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI），它是临床医师用于评估患者预后的工具。近年来，由于利妥昔单抗的出现[13,16,17]，国际学术界基于英国淋巴瘤研究组、GELF 、Ann Arbor分期系统和修订的欧洲美国淋巴瘤/WHO分类标准联合FLIPI指数，综合制定该类型的治疗方案[12,18-20]。尽管治疗方法不断改进，但晚期FL仍无法治愈。且大多数患者包括初始治疗有效者的复发率仍较高，可能是由残留病灶所致。研究者经过长期的观察发现，尽管初始治疗后复发的患者经再次诱导后可获得第二次、第三次或第四次缓解，但缓解持续的时间随着疾病的再次复发而逐渐缩短[21,22]。此外，对于FL患者而言，有向弥漫大B细胞转化的可能，这与预后不良和生存期缩短也有关[23]。目前对晚期FL的初始治疗主要集中在单独或联合使用化疗和免疫治疗进行诱导缓解，以期延长PFS和OS [2,24,25]。尽管在化疗的基础上加用利妥昔单抗使得总有效率得到明显提高，但多项临床试验结果显示，对于FL患者多种初始治疗方案均可获得较高的PR率，而CR率无明显提高。为维持诱导治疗的最佳初始治疗效果，研究者对多种维持治疗方案进行了研究。既往曾使用干扰素作为惰性淋巴瘤的维持治疗方法，但结果报道不一且该方法不能提高患者的OS[29]。短期应用利妥昔单抗作为经化疗方案诱导治疗的FL和MZL患者的维持治疗，取得了令人鼓舞的结果，但利妥昔单抗更常采用长期的维持治疗[30,31]。在复发FL患者中，首先采用利妥昔单抗联合化疗进行诱导治疗，然后再用利妥昔单抗维持治疗，结果显示，患者PFS[32,33]和OS[33]获得延长。另一项研究采用利妥昔单抗单药治疗，后再用利妥昔单抗进行维持治疗，OS率与复发时再接受利妥昔单抗治疗者无差异[34]。有关应用利妥昔单抗作为维持治疗的方案种类繁多，但任何一种治疗方案均未显示明显优于其他方案[32-36]。NCT00140582研究是一项评估采用利妥昔单抗作为维持治疗的前瞻性III期临床试验，该试验于2004年12月启动，将通过对FL患者经利妥昔单抗联合化疗诱导治疗后再接受利妥昔单抗维持治疗的评估，为利妥昔单抗维持治疗效果提供的重要数据，该结果有望在未来的美国血液学年会公布。巩固治疗在惰性淋巴瘤中的作用巩固治疗是维持诱导治疗疗效的另一种治疗策略。近期，通过对GELF86试验进行的长期随访，肯定了巩固治疗的作用。研究表明，在FL中是否达到CR状态与患者OS相关[25]。此外，早期研究结果表明在淋巴瘤治疗中生存期和CR率相关[37,38]。进一步研究发现仅达到PR的FL患者的PFS时间较短，且明显低于达到CR者[26,39,40]。此外，据报道，微小残留病灶与较高的复发风险有关[6-9]，可通过多聚酶链反应（PCR）检测是否存在bcl-2基因重排进行评估，结果bcl-2基因未重排者的复发风险较持续检测阳性即发生重排者小[42-45]。上述报道均强调了达到最高初始缓解率的重要性；因此，为使患者的PFS和OS得以延长，今后的研究应集中在提高CR率和分子学缓解率。利妥昔单抗推广使用前，对清髓性化疗联合ASCT[46]作为FL的巩固治疗进行了广泛的研究，三项大型III期随机临床试验结果显示，采用利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）方案作为诱导治疗，然后再行ASCT作为巩固治疗，患者5年PFS率为79%[49]。研究者又评估了ASCT作为第二次或以上缓解后患者的巩固治疗，结果显示，在疾病早期接受过移植的患者，其PFS和OS均得到改善[50]。但是，ASCT巩固治疗的缺点在于其毒性较大且适用人群有限（仅使用于年轻、一般情况良好者）[47,48]。因此，需进一步寻找其他的巩固治疗方案，以适用于较为广泛的人群，包括年龄>60岁的老年者。有关评估RIT在惰性NHL患者中作为巩固治疗的临床研究结果显示，RIT在巩固治疗中发挥重要作用。RIT作为巩固治疗的应用由于多项研究结果显示，90Y-ibritumomab tiuxetan和131I–托西莫单抗作为巩固治疗效果优异，美国FDA批准该放射免疫疗法RIT用于复发FL患者的治疗。依帕珠单抗是一种新的90Y标记的抗CD22抗体，目前在NHL患者中正在进行治疗性试验[59-61]。初步的研究表明，在疾病早期进行RIT治疗可获得较高的缓解率和较长的PFS时间。RIT作为经一线化疗或化学免疫治疗方案诱导治疗后的巩固治疗，目前在数项I/II期临床试验中进行了评估 [64-68]。其III期随机临床试验结果将于近期发表。131I–托西莫单抗在初治FL患者经不同的诱导方案治疗后，再接受131I–托西莫单抗巩固治疗的II期临床研究结果显示，PR→CR/CRu的转化率为49%-84%[72]。35例经氟达拉滨诱导治疗的患者其分子学缓解率为77%，中位随访时间58月，中位PFS未达到 [70]。在一项应用环磷酰胺、长春新碱和强的松（CVP）方案作为诱导治疗的临床试验中，患者接受131I–托西莫单抗巩固治疗（n=30），中位随访时间为2.3年，中位PFS未达到[71]。美国西南肿瘤研究组（SWOG）开展的一项大型的临床试验（n=90），应用CHOP方案诱导治疗再接受131I–托西莫单抗巩固治疗，研究结果显示5年PFS和OS率分别为67%和87%，比既往报道的仅接受诱导化疗者升高23%[65,72]。目前，一项重要的III期随机临床试验正在进行（NCT00006721），该试验通过对经CHOP方案诱导治疗后再接受131I–托西莫单抗巩固治疗与仅采用R-CHOP诱导治疗者的比较，将进一步阐明何种方案更为有效。显然，由于131I高能量的γ发射，故131I–托西莫单抗治疗前需要进行放射量测定及彻底的辐射防护措施[73,74]。根据辐射防护指南，治疗后的患者需在有特殊装备的房间内隔离数天，虽门诊治疗的患者受到限制，但预防措施到位仍是可取的治疗方法[75]。90Y-ibritumomab tiuxetan近年的研究证实了惰性淋巴瘤患者经化疗或化学免疫治疗后，再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗可取得较好的有效性和安全性[64,67,76]。在FL试验中，患者经短期的R-CHOP方案诱导治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan进行巩固治疗，其中一项试验结果显示28例初始治疗达PR的患者中有15例（54%）转化为CR[76]，而另一项试验结果显示在18例初始治疗未达到CR的患者中有16例（89%）转化为CR，以上结果均经正电子发射断层扫描术（PET）证实[67]。此外，所有的7例非滤泡性淋巴瘤患者，包括MZL，初始治疗经氟达拉滨联合米托蒽醌诱导治疗后达PR，随后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗，均转化为CR[64]。另外一项研究显示，经R-CHOP方案诱导治疗后再应用90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗，患者2年PFS率为77%[76]。Zinzani等人报道，经含氟达拉滨联合米托蒽醌的方案诱导治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗，据估计3年PFS和OS率分别为76%和100%[77]。基于II期临床试验结果，FIT研究对初治的III/IV期FL患者进行了一项III期临床试验，受试者采用苯丁酸氮芥、CVP、CHOP、类CHOP、以氟达拉滨为基础的方案或利妥昔单抗联合化疗方案作为诱导治疗，然后分为90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗组和观察组[69]。经诱导治疗后达到CR/CRu或PR的患者共计414例，体质状态评分0~2，随机分配到90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗组（n=208）和对照组（不再接受进一步治疗;n=206）。在患者末次化疗结束后6-12周进行随机分组。研究的主要终点是PFS，计算方法是从开始随机到首次出现疾病复发、进展或各种原因导致的死亡的时间。在巩固治疗组中，FLIPI低、中、高危组患者分别占37%、39%、24%；对照组中与其相似（分别为42%、37%、21%）。患者所接受的最常用的一线治疗方案为CHOP方案（31%），此外26%的患者接受CVP方案，15%接受类CHOP方案。FIT研究开始于2001年8月，2004年后该方案加入利妥昔单抗治疗。经过3.5年的中位观察时间，结果显示，90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗组与对照组相比其总的中位PFS时间延长，且具有统计学意义（36.5 VS 13.3个月；P<0.0001）。在经诱导治疗后达CR/CRu的患者（53.9 VS29.5个月；P=0.0154）和达PR的患者（29.3VS6.2个月；P<0.0001）中均可见到PFS延长，且PFS时间延长近2年。甚至在经诱导治疗达CR的患者中仍可观察到这种趋势，这表明患者经不同的诱导治疗方案达到的临床CR其残留病灶的水平不同，而这种残留病灶被认为可导致疾病复发[78]。在所有的FLIPI患者中均可见PFS的延长，且在低危和中危组中具有统计学意义。在高危组，患者的PFS在巩固治疗组延长到23.8个月，而对照组为6.5个月；但无统计学意义，部分原因可能是由于患者例数较少的缘故。除PFS显著延长之外，其中77.2%的经诱导治疗后达PR的患者再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗后转化为CR/CRu，结果最后的CR/CRu率达87%。在所有诱导治疗组，患者经巩固治疗后PR→CR/CRu转化率均升高，且除了利妥昔单抗诱导治疗方案之外，均具有统计学意义。在所有受试者中，除了接受氟达拉滨或利妥昔单抗联合方案作为诱导治疗的患者，经90Y-ibritumomab tiuxetan治疗后，PFS显著延长。由于FIT研究中，接受含利妥昔单抗诱导方案治疗的患者入组较晚，所以与其他的诱导治疗组相比，对该组受试者的随访时间较短且病例数较少，根据目前从这些患者中获取的资料无法得出结论。值得注意的是，一项I/II期临床试验的最新资料显示，应用多种剂量组的利妥昔单抗诱导治疗，其有效性及患者的耐受性不亚于后期应用131I–利妥昔单抗RIT[79]。此外，II期临床试验的初步研究结果显示，90Y-ibritumomab tiuxetan对既往接受过利妥昔单抗（最多用药7次）联合短期化疗的患者有较高的活性[67,76]。II期临床试验结果指出，即使在应用强度较低的诱导治疗时，90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗也可获得较高的缓解率。在FIT研究中，接受CVP和苯丁酸氮芥诱导方案治疗者证实了上述结论，同时指出应用90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗为无法耐受较强的诱导方案化疗者提供了有效的选择，如老年患者。FIT研究中分子学转化率值得重视，其中90%接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗的患者应用PCR检测不到bcl-2，而在对照组为36%[69]。值得注意的是，经诱导治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗者与不再接受治疗者相比，PCR检测bcl-2持续阳性者的中位PFS时间延长了30个月（38.4VS8.2个月；P<0.0001）[80]。90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗耐受性良好，血液学毒性是最常见的不良反应，3/4级感染仅发生在8%的患者[69]。在FIT研究中对90Y-ibritumomab tiuxetan放射量测定的评估结果显示，巩固治疗在所有患者中均较安全，包括经诱导治疗后达CR的患者[81]。评估生活质量的好坏也是评价一种治疗方案的因素；FIT研究采用健康相关生活质量评估量表对患者接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗的耐受性进行评估[82]。对照组和巩固治疗组Euro-QoL-5D和EORTC QLQ-C30评分相似，说明90Y-ibritumomab tiuxetan治疗对患者的生活质量无负面影响。FIT研究结果显示，90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗使得CR率显著提高、PFS明显延长、PR→CR/CRu转化率升高且患者耐受性良好，鉴于此，欧洲药品管理局（EMEA）于2008年4月批准90Y-ibritumomab tiuxetan用于初治FL患者诱导缓解后的巩固治疗[83]。RIT在FL患者治疗中的作用 虽然RIT的应用最早针对的是复发或耐药FL患者 [84]，最新的结果指出，RIT在FL早期患者中应用，在增加CR率和延长PFS时间上更有优势。故建议在FL的一线治疗方法中应包括RIT[85,86]。对于一般情况良好的患者，最有效的治疗策略可能是先使用强烈的化疗方案再结果巩固和维持治疗[14]。对于虚弱的患者，此种治疗方案的强度应减低，使用较低强度的诱导治疗方案，再应用90Y-ibritumomab tiuxetan进行巩固治疗[69]。今后的研究应进一步明确利妥昔单抗作为诱导和或维持治疗的一部分，联合90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗其最佳的使用方法和剂量。 虽然利妥昔单抗在一线诱导方案中的使用显示出良好的效果，但对于FLIPI高危患者而言，患者预后仍较其他亚组差[18]，但一项最新研究显示利妥昔单抗可用于肿瘤负荷较大患者的维持治疗[P=0.03][36]。一项重要的发现是应用90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗在所有FLIPI亚组中PFS时间均延长[14]。因FIT研究中高危患者的数目较少，其他相关研究应提供更多的有关90Y-ibritumomab tiuxetan在此类患者巩固治疗方面的数据。近期，一项正在进行的II期临床试验，评估了FLIPI高危患者采用利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌和地塞米松作为诱导治疗方案，然后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗和1年的利妥昔单抗维持治疗，显示出良好的效果[68]。29例达CR，且其中5例是经90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗后由PR→CR，中位随访时间24个月，3年OS和无治疗失败生存率分别为89%和74%。侵袭性淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方法的挑战弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵袭性淋巴瘤最常见的亚型，约占NHL新发病例的31%[10]。其治疗方法以化疗和放疗为主[88]。尽管利妥昔单抗联合CHOP方案作为一线治疗，结果显示出明显的优势，同时剂量-密度/剂量-强度方法的使用也发挥了一定作用[91-95]，但对于年龄>60岁的患者而言预后仍较差，一项研究结果报道其7年OS率为53%[91]。复发DLBCL患者的标准治疗是大剂量化疗联合ASCT巩固治疗，尽管目前尚未明确包括BEAM方案（卡莫司汀、足叶乙甙、阿糖胞苷、美法兰）在内的何种方案最为有效[42,96,97]。值得注意的是，BEAM方案联合ASCT巩固治疗可能导致第二恶性肿瘤的发病率升高[98]，该风险已报道与NHL患者接受全身放疗有关[99,100]。因此，需通过改进一线治疗方案以降低疾病复发风险，尤其是对于不适合行ASCT的老年患者。有效的一线治疗方案依赖于最好的诱导治疗效果。RIT作为DLBCL巩固治疗的作用相关证据有关RIT治疗DLBCL有效性的证据已有研究证实了RIT在复发或耐药的晚期DLBCL患者中的有效性，其中患者接受90Y-ibritumomab tiuxetan治疗，结果显示有效率和持续缓解率均升高[56,101,102]。II期研究结果发现ASCT联合131I–托西莫单抗治疗有效[103,104]，还有研究报道了90Y-ibritumomab tiuxetan单独或与大剂量化疗联合ASCT同时使用，对经多次重复治疗患者的安全性和有效性[105]。RIT在复发的侵袭性淋巴瘤中潜在的有效性、RIT作为巩固治疗在FL一线治疗中新的使用方法以及有关RIT在疾病早期应用比后期使用效果更好的报道，为RIT作为DLBCL患者一线诱导治疗后的巩固治疗的研究提供了理论基础。RIT在DLBCL巩固治疗中的应用目前一项正在进行的II期临床试验，评估了90Y-ibritumomab tiuxetan作为巩固治疗在初治的老年（≥60岁）DLBCL患者中的应用，试验中受试者先接受R-CHOP方案诱导治疗，患者属于高危组，该亚组患者复发率较高，且其PFS和OS率明显低于年轻患者[106]。早期研究结果表明，患者对90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗有较好的耐受性，感染发生率较低且血液学毒性轻微。此外，巩固治疗后缓解率得以提高，中位随访时间23个月，OS和PFS率均得到改善，分别为88%和80%。目前有两项正在进行的II期临床试验，患者经大剂量CHOP方案或R-CHOP方案诱导治疗后，再接受 90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗，取代外照射治疗，试验结果将会进一步阐明90Y-ibritumomab tiuxetan在DLBCL巩固治疗中的作用。套细胞淋巴瘤的巩固治疗 套细胞淋巴瘤（MCL）约占NHL病例的5%~10%，其临床过程表现为侵袭性且应用治疗惰性淋巴瘤的治疗方法无法治愈，因此患者预后较差[107,108]。如同NHL的其他亚型，ASCT也用于MCL患者的巩固治疗，且在一项采用类CHOP方案作为诱导治疗的临床试验中，与干扰素治疗组相比，患者的中位PFS时间明显延长（39个月VS17个月；P=0.0108）[109]。MCL患者经大剂量化疗联合ASCT治疗后再使用利妥昔单抗作为巩固治疗也可使患者受益[110]。 许多MCL患者不适合行ASCT，有关RIT作为此类患者的一种可选择的治疗方法已进行了相关研究。有关90Y-ibritumomab tiuxetan在复治的MCL患者治疗中应用的试验性研究显示出良好的效果，但有报道指出经化学免疫疗法诱导治疗后再接受RIT一线巩固治疗结果可使缓解期延长[111,112]。一项有关131I 拖西莫单抗的研究中，24例MCL患者首先接受CHOP方案诱导治疗再应用131I 拖西莫单抗巩固治疗，结果显示此方案无法根除微小残留病灶，因此建议RIT作为一线诱导治疗后的巩固治疗仅为一种备选方案[113]。随后，在两项评估90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗的II期临床研究中，患者应用R-CHOP或其他化学免疫疗法作为诱导治疗方案，结果显示缓解率得到进一步提高（PR→CR转化率>50%），同时缓解期得到延长[114,115]。以上所得出的结果显示，RIT巩固治疗对于MCL患者也是一种潜在有效的治疗方法。结论 临床研究结果显示，RIT巩固治疗是FL的一种重要治疗方法。特别是最新发表的一项III期临床试验结果，试验对象为初治的FL患者，患者经诱导治疗后再接受90Y-ibritumomab tiuxetan巩固治疗。CR率的升高是防止复发的关键因素，而对于FL而言疾病复发较为常见。RIT使PR→CR/CRu转换率升高、PFS期延长，且患者耐受性较好，无意外的毒性反应发生。随着有关90Y-ibritumomab tiuxetan的III期临床试验结果的公布，EMEA已批准90Y-ibritumomab tiuxetan用于经诱导缓解后初治的FL患者的巩固治疗。最新资料显示，RIT巩固治疗方法也可用于其他惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的治疗，前者如MZL，后者如DLBCL和MCL。RIT的出现对目前和今后FL和侵袭性NHL治疗具有一定的潜在影响包括治疗方法的改变，RIT巩固治疗将成为NHL的标准一线治疗方法。参考文献省略

恶性肿瘤是对人类危害最严重的疾病之一。世界卫生组织发表的一项研究报告表明，全球癌症状况将日益严重，今后20年新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万。化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但由于目前大部分化疗药物对正常细胞和肿瘤细胞缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时往往也会损伤人体的正常组织细胞。从而引起严重的不良反应，因而限制了其临床应用。因此，针对肿瘤局部的靶向化疗已成为近年来研究的热点。随着纳米技术的发展，科学家们发现，当一种物质被不断切割至一定程度，其粒子小至纳米级时，会产生一些新的理化特性，主要表现为表面效应和体积效应，超细微粒的表面积、表面能以及表面张力随粒径变小而大大增加，表面原子周围缺少相邻的原子而具有不饱和性质，易与其他原子结合而稳定下来，因而具有很大的化学活性。而其中脂质体和碳纳米管引起了世界范围内的广泛关注，下面就将二者最新的研究进展做一个简单介绍：一、脂质体脂质体是将药物包封于类似生物膜结构的双分子层中所得到的超微型球状载体。1965 年，Bangham等发现了脂质体；1971年，英国Gregoriadis等开始将脂质体作为药物载体。脂质体作为一种新型的纳米药物载体，主要具有以下特性。（1）靶向性 载药脂质体进入体内可被巨噬细胞视为外界异物而吞噬。静脉给予载药脂质体时，能选择性地集中于单核吞噬细胞系统，70%-90%集中于肝、 脾，可用于治疗肝脏肿瘤或防止肿瘤扩散转移。（2）缓释性 将药物包封于脂质体后，药物会缓慢释放、减缓代谢和排泄，从而延长药物的作用时间。（3）降低药物毒性 药物被脂质体包封后，主要被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，集中在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞丰富的器官，而相对的使药物在心、肾中累积量明显降低。因此，对心、肾等脏器有毒性的药物，或对正常细胞有毒性的抗肿瘤药包封于脂质体后，其毒副作用将明显降低。（4）提高药物稳定性 不稳定的药物被脂质体包封后，受到脂质体双层膜的保护，可提高其稳定性。因此，脂质体在许多疾病，尤其在癌症治疗中显示出明显的优越性。脂质体作为抗肿瘤药物载体的应用脂质体作为抗肿瘤药物的载体，按性能的不同，可分为普通脂质体和新型脂质体。新型脂质体包括长循环脂质体、免疫脂质体、温度敏感脂质体和pH敏感脂质体以及磁性脂质体、声波敏感脂质体等。长循环脂质体20世纪70年代末，脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体。由于肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加，使脂质体阿霉素聚集量增加，再加上脂质体的缓释作用，直接作用于肿瘤部位，增加了其治疗效果。而正常的组织由于毛细血管床完整，大部分的脂质体不能渗透。脂质体药物传递系统主要经历了松散脂质体、坚固脂质体和空间稳定脂质体3个阶段。早期的脂质体阿霉素主要受到了以下因素的困扰：稳定性差、药物易渗漏、贮存时间短、靶向性差和易被网状内皮系统(RES)迅速清除。但事实上大部分肿瘤并非RES肿瘤，因此关于如何使脂质体阿霉素达到非RES的靶向给药，提高脂质体的靶向性。人们对脂质体的组成和结构进行了大量的研究工作，取得了突破性的进展。尤其是近年来国外用聚乙二醇（PEG）修饰的隐蔽型脂质体，可减少RES的吞噬吸收以延长药物在体内的循环时间，隐形脂质体的结构同普通脂质体一样，类脂形成囊泡，在形成的囊泡膜材中加有两亲性的PEG-DSPE分子，脂质体表面用聚合物修饰后形成蘑菇状、毛刷状或烙饼状位阻层，从而阻止血浆蛋白调理素接近脂质体，降低血浆蛋白与脂质体之间的范德华引力，使脂质体可逃避体内网状内皮系统的捕获，延长脂质体及其携带药物的血液循环时间，故称其为隐形（stealth）脂质体。PEG脂质体的组成中含有亲水性聚合物，PEG的二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(DSPE)的衍生物具有双亲性，其所含有的亲水基团，可使脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云。这种立体位阻保护脂质体不被血液中的调理素所识别和摄取，从而降低了与MPS的亲和力，使脂质体清除速率减慢，在血液中停留时间明显延长，有利于肿瘤组织及病理部位的有效吸收[1]。另外，粒径小于100 nm的隐形脂质体能从毛细血管中渗漏出来，并集中于肿瘤组织的内部间隙，即所谓的被动靶向性。而正常组织中完整的毛细血管使得大部分脂质体不能渗透[2]。在脂质体膜材料中引入聚乙二醇磷脂衍生物，可使脂质体逃避 RES捕获，且包封率高和稳定性好，从而加速了脂质体作为药物载体的商品化进程。聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)的药理学特点明显区别于阿霉素和脂质体阿霉素。目前PLD广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、Kaposis肉瘤、头颈部肿瘤的治疗 ,取得了较好的疗效。临床试验证实PLD用于卵巢癌既能增加疗效，又可减少毒副作用。在一项有35例耐顺铂和耐紫杉醇的卵巢癌患者参加的临床试验中，用 PLD治疗后1例获完全缓解，8 例部分缓解，总有效率为26%，疗效持续时间8-21个月，平均缓解时间5.7 (2-21)个月[3]。晚期乳腺癌复发率高，临床上广泛采用大剂量、长疗程的化疗方案，虽缓解了症状，但增加了并发症，而且随着药物的持续应用，疗效持续时间越来越短。Perez等对40例乳腺癌转移病人用 PLD 治疗，每4周加用42. 5 mg/ m2，累计剂量平均为135 mg/ m2，其总缓解率为43 %，第一次PLD 治疗后生存中位时间为20个月[4]。对于免疫缺陷综合征(AIDS)相关的卡波肉瘤(Kaposi肉瘤)，PLD易于在Kaposi肉瘤内蓄积，产生高度的选择性抑制作用。体外研究表明，PLD能选择性的抑制Kaposi肉瘤梭形细胞和正常纤维细胞的生长。Osoba等人为了评价PLD 治疗后生命质量是否提高，133例病人接受PLD治疗，125例病人采用阿霉素、博来霉素和长春新碱联合治疗(ABV)，对30个项目的调查问卷显示，无论是有效率还是在缓解疼痛和疲劳方面都明显优于联合化疗组[5]。Chen等人为了评价PLD在控制舌癌及其颈部淋巴结的作用效果，通过PLD和阿霉素的对照试验，发现 PLD组荷瘤体积明显小于阿霉素组，各脏器的肿瘤转移数以PLD组最低，PLD给药16 h后出现血浆峰浓度高峰，而阿霉素组2 h后出现高峰，两组淋巴结内药物浓度变化，PLD给药 3 h后出现峰浓度，阿霉素组给药1 h后出现峰浓度[6]。免疫脂质体 为使脂质体具有特异靶向性，可在脂质体表面偶联各种免疫活性物质，即得免疫脂质体，使其对靶细胞具有分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。免疫脂质体主要的制备方法是将单克隆抗体与脂质体偶联形成抗体介导的靶向脂质体，利用抗原-抗体特异性结合反应，将脂质体靶向到特异性的细胞和器官。除此以外，还有受体介导的靶向脂质体，针对体内某些组织和器官中存在特殊的受体能选择性识别配体，将药物与配体共价结合，利用受体与配体结合的专一性，就可能将药物导向肿瘤组织。（1）抗体介导的靶向脂质体 孟胜男等[7]研制了抗人体大肠癌单克隆抗体的卡莫氟免疫脂质体，并对其体外抗癌活性进行了研究。结果显示，卡莫氟免疫脂质体对人大肠癌细胞的体外抗癌活性优于普通脂质体和游离药物，而对非靶细胞的作用则与普通脂质体相似。Atobe等[8 ]将一种特异性抗同膜型基质金属蛋白酶-1(membrane type1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP)的单克隆抗体连接到经 PEG修饰的多柔比星脂质体上，从而使药物的细胞毒性显著增强。(2)受体介导的靶向脂质体 受体介导的靶向脂质体有两种，分别是叶酸受体介导的靶向脂质体和转铁蛋白受体介导的靶向脂质体。① 以叶酸受体介导的脂质体作为载药系统，被广泛应用于肿瘤的免疫疗法以及将基因靶向到肿瘤细胞 ,相关研究已取得了突出的进展。由于大多数肿瘤细胞表面叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞，因此叶酸受体介导的脂质体可以将药物靶向到肿瘤细胞。最初的研究表明，利用叶酸受体介导的细胞内吞作用，可将脂质体运送到癌细胞中[9]。此后，叶酸受体介导的脂质体载药系统迅速发展[10,11]。温度敏感脂质体温度敏感脂质体是指当温度达到脂质材料的相变温度时，脂质体双分子膜在由“凝胶”态转变到“液晶” 态结构时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加 ,膜的流动性增大，所包封药物的释放速率增大。人们提出使肿瘤或局部感染病灶升温，使局部温度高于相变温度，使脂质体包封的药物在局部快速释放，以提高脂质体的靶向性。KAKI NUMA等[12]应用此类脂质体携载顺铂结合大鼠脑瘤局部加热 (41℃, 30 min)，可显著增加药物在脑肿瘤部位的聚集。黎维勇等[13]以二棕榈酰磷脂酰胆碱和单棕榈酰磷脂酰胆碱为原料制备了温度敏感多柔比星脂质体，发现其在39℃下迅速释放，前20 s释放药物50%, 42℃下药物释放达到> 60%,具有较好的温度控释特性。迄今为止，温度敏感脂质体已被尝试用于大分子物质、抗生素以及抗肿瘤药物的载体[14]，其中抗肿瘤药物载体的研究较为深入。二、碳纳米管碳纳米管可以看作是由单层或多层石墨片围绕中心轴按一定螺旋角卷曲而成的无缝纳米级管。由一层石墨烯卷曲成的碳纳米管称为单壁碳纳米管(single-walled nanotube，SWNT)，管半径为0.2～2.5 nm；由多层石墨烯卷曲成的碳纳米管称为多壁碳纳米管（multi-walled nanotube，MWNT），半径为3～50 nm [15]。碳纳米管具有典型的中空管状结构，由六边形碳环构成。它具有特殊的电磁学、光学、力学特点和可观的比表面积，因此被用作场发射电子源和储氢介质等。在复合材料研制方面，碳纳米管优异的力学性能引人注目，这与其结构密切相关。构成碳纳米管的碳原子之间通过较强的共价键结合，最外层的4 个电子通过sp2杂化，产生3个能级相同的轨道，与其他碳原子形成结合力较强的σ键，这种微观结构使碳纳米管有良好的稳定性和高弹性模量。理论估算，其杨氏模量和剪切模量与金刚石相同。SWNT的杨氏模量理论估计可高达5 TPa；试验测得MWNT的杨氏模量值平均为 1.8 TPa，弯曲强度为14.2 GPa，抗拉强度约为钢的 100 倍，而密度却只有钢的 1/7～1/6 [15]。碳纳米管的应用碳纳米管作为疫苗和基因载体基因载体一直是载体领域研究的难点和重点。生物免疫系统对结合分子底物的病原体发生响应来保护自身的基因, 识别后将该病原体带入细胞进行复制 [16]。采用有效的载体, 可避开免疫系统将病原体顺利带入, 碳纳米管就是这样一类新型有效的基因载体。将口蹄疫病毒感染细胞( foot and mouth disease virus, FMDV)的中性B细胞表位偶联到单/双修饰的碳纳米管上, 中性B细胞的表位仍暴露在外面,可被抗体识别 [17, 18]。大鼠实验发现肽修饰碳纳米管仍可引发抗体的应答,碳纳米管本身并未与抗体发生交叉反应, 表明碳纳米管不影响抗原表位, 适用于疫苗载体。经考察细胞摄取f2 CNTs后的生物学功能, 发现 f2 CNTs不具有免疫原性, 可将其用作基因载体。一直以来 ,含非甲基化胞嘧啶鸟嘌呤的寡核苷酸链(oligodeoxynucleotides containing CpG motifs, ODN CpGs)可用作疫苗和免疫调节剂的佐剂,广泛用于抗癌、抗变异和抗炭疽, 但其最大的不足是ODN CpGs生物活性作用时间短, 导致其临床应用剂量大。Bianco等 [19]考察了两种阳离子化的修饰单壁碳纳米管, 发现它们可有效载运ODN CpGs进入靶细胞, 从而大大提高了利用效率。碳纳米管作为药物载体碳纳米材料用作药物载体, 亦是利用其对细胞的穿透特性。Ajima等[20]用氧化碳毫微角 (oxidatedS WNHs, ox2S WNHs) 载运顺铂。顺铂被填埋在ox2S WNHs管体内, 在磷酸盐缓冲液和细胞培养介质中缓慢释放顺铂, 抑制人体肺癌细胞生长, 而原始S WNHs却未见以上特性, 表明化学修饰改善了S WNHs的某些属性, 使其更利于用作药物载体。Murakami等 [21]以原始/氧化碳毫微角载运地塞米松, 发现 ox2 S WNHs对地塞米松亲和性更好, 表明修饰对提高其亲和性有贡献; 在磷酸盐(pH 7.4)溶液中, 地塞米松缓慢释放, ox2 S WNHs未对细胞产生明显毒性。Shiba等[22] 认为, 因制备 S WNHs不需使用金属催化剂, 氧化 S WNHs又可使其壁上产生孔洞, 有利于小分子 (药物分子)进入, 以上特性可望使S WNHs成为新一代药物载体材料。拓展 f2 CNTs在载体领域的应用, 采用多种分子修饰 CNTs亦是一条有效的途径。Pastorin等 [23]以1, 32 亚甲胺叶立德对 MWNTs偶极环加成, 偶联了两种不同分子, 再以异硫氰酸荧光素及氨甲喋呤 (methotrexate, MTX)功能化得 MWNT2 MTX。他们发现 MWNT2 MTX靶向肿瘤细胞, MTX被癌细胞摄取的量大大提高, 抗癌效果得到改善。碳纳米管同时偶联多种生物分子是碳纳米管在载体领域应用的新方向。McDevit等 [24] 以肿瘤靶向单克隆抗体、放射性同位素离子配体及荧光素探针等修饰了水溶性碳纳米管, 将其用于治疗肿瘤, 并采用体外流式细胞计和免疫反应性分析法观察它们的体外活性, 以淋巴瘤异种移植小鼠模型评估它们在生物体内的分布情况, 发现此类 f2 CNTs是高效的靶向载体。Liu等 [25] 采用正电子发射断层显像等技术考察了碳纳米管在小鼠体内的分布, 发现聚乙烯醇包裹的单壁碳纳米管经磷脂再修饰后在小鼠体内非常稳定,而聚乙烯醇包裹的单壁碳纳米管以精氨酸2 甘氨酸2天门冬氨酸 (arginine2 glycine2 as partic acid, RGD)多肽再修饰可靶向小鼠整合素阳性肿瘤。碳纳米管的毒性碳纳米管对免疫细胞的影响为了深入研究碳纳米管对免疫系统的影响, 并探究其中可能的机制, 很多学者用体外实验来研究碳纳米管的免疫毒性. Bottini等研究了单壁碳纳米管与人T淋巴细胞的相互作用 [26], 比较了未修饰的疏水性多壁碳纳米管与硝酸氧化的功能化多壁碳纳米管, 发现氧化后的碳纳米管具有更高的毒性, 在400μg/ml的作用剂量下, 通过诱导细胞的程序化死亡而使细胞丧失生存力, 他们认为氧化的多壁碳纳米管能更好的分散在水溶液里, 这更有利于其与细胞的作用。实验中所采用的碳纳米管的形态、制备方法和实验手段的不同均可导致毒性结果的差异. J ia等研究了纯化单壁碳纳米管 (直径114 nm, 长度1μm ) 和多壁碳纳米管 (直径10-20 nm, 长度15-40μm)对小泡巨噬细胞的相对毒性 [27], 发现导致巨噬细胞毒性的浓度不同, 多壁碳纳米管为 3106μg·cm2, 而单壁碳纳米管仅为138 μg·cm2。这说明吸入颗粒的毒性效应主要依赖于其几何形状. 然而, Soto等对商业化人工合成的单壁和多壁碳纳米管的毒性进行评价时发现, 这两者之间没有明显差别 [28]。碳纳米管对呼吸系统的毒性由于CNTs质量较轻, 容易在空气中传播, 因此, CNTs可能会通过呼吸道进入呼吸系统引起毒性。Lam等通过支气管注入法对单壁碳纳米管 (S WNTs) 的毒性进行了研究, 结果表明, 注入剂量0.15 mg的单壁碳纳米管可以造成一部分老鼠死亡, 另一部分老鼠的肺部出现以肉芽瘤为特征的损伤。与同一实验中石英对照组引发的肺部炎症相比较, S WNTs产生的毒性较大。该实验结果同时证明了S WNTs的毒性是由其本身性质所致, 不受催化剂的影响 [29]。CNTs的团聚程度影响其呼吸毒性。Warheit等通过支气管注入法以大鼠为实验动物研究了多壁碳纳米管 (MWNTs) 的急性毒性, 发现采用 T-ween 80 (V /V, 1%) 分散的MWNTs, 暴露浓度为 5mg·kg-1时, 导致 15%的大鼠死亡, 致死原因可能主要是碳管的团聚物堵塞了动物的呼吸道而造成呼吸困难 [30]。Muller等研究了碾磨前后 MWNTs对呼吸系统造成的影响, 结果发现经支气管注入 MWNTs后, 完整的未碾磨碳管 (平均长度为519μm) 主要停留在主支气管中, 而碾磨后碳管 (长度约为 17μm)分散于整个肺部组织。60d后, 短碳管引发的肺部炎症较重。本实验表明 MWNTs对肺部组织的影响包括炎症反应、肉芽肿的形成以及肿瘤坏死因子的产生 [31]。其他体内毒性及 CNTs组织分布 Huczko等 [32] 通过2种常规皮肤病学测试研究了CNTs对皮肤刺激作用。首先对有着过敏性皮肤的40名志愿者进行了斑贴实验, 将浸有CNTs悬浮液的滤纸贴在皮肤表面并保持 96 h, 皮肤没有发炎或过敏反应。此外在家兔眼中滴入CNTs悬浮液 012 mL, 没有发现异常情况。然而后来的许多体外皮肤细胞实验提出了相反观点[33]。Li等 [34] 研究了CNTs对大动脉中线粒体DNA影响, 并报道了 CNTs对DNA的剂量依赖性损害, 认为这种氧化损伤与心脏炎症基因表达改变有关。进一步研究发现, 主动脉区域斑块比对照组有明显增加,在小鼠头臂动脉中可见动脉粥样硬化病变。王海芳等 [35] 研究了直径1.4 nm、长400 nm的水溶性羟基 CNTs在小鼠体内的分布及代谢过程。结果显示, CNTs在胃、肾脏和骨骼中蓄积最多。进一步用静脉注射的方法, 将牛磺酸修饰的 MWCNTs注入小鼠体内, 用14C做示踪原子, 发现CNTs在肝部聚集沉积, 肝部的巨噬细胞 ( Kupffer cells)中明显有 CNTs滞留。采用未经修饰的纯 S WCNTs, 通过在 CNTs骨架中添加13C作为示踪原子, 观察 S WCNTs在小鼠体内分布。结果显示, S WCNTs在小鼠全身均有分布, 但主要沉积在肺、肝和脾组织中, 并持续相当长时间 (超过28 d)。对可能吸收机制进行分析发现，对 CNTs的快速吸收是通过网状内皮组织中的单核噬菌细胞完成的。这一结果与之前利用化学修饰的 CNTs得到的分布[35]并不相同。抗肿瘤纳米药物制剂是很有发展前景的治疗系统 ,由于它对肿瘤组织具有靶向性和缓释性 ,在肿瘤组织能保持较高的药物浓度 ,持续作用时间长 ,全身吸收药量较少 ,减少了抗肿瘤药物的不良反应 ,显示了其特有的优越性。发展纳米药物载体作为平台,开发新的、在肿瘤局部高浓度聚集药物的各种纳米药物制剂,尤其是主动靶向性制剂将是改进抗肿瘤药物的新趋向。参考文献[1] Allen TM. 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外周T细胞淋巴瘤领域涌现了很多进展。大部分实验集中在调查新药在复发肿瘤中的作用或与其他药物联合的协同作用。同时，一些新型的药物进入到治疗的前言。2009年，pralatrexate成为第一个被批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤的药物。去年夏天，另外两个药物被批准，分别是 romidepsin和brentuximab vedotin。Brentuximab vedotin已被用于治疗间变大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。PROPEL试验主要是研究pralatrexate治疗109位复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的情况。总体有效率为29%，中位有效期10.1个月。Romidepsin试验包含了131个外周T细胞淋巴瘤患者。总体有效率为25%，完全缓解15%，中位有效期为17个月。94%的完全缓解患者至试验结束仍没有进展。Pralatrexate和Romidepsin作为三线或四线的治疗选择都是有效地药物。如果这些药物用在治疗的早期阶段，可能有效率会更高。Brentuximab vedotin在CD30阳性的复发的霍奇金淋巴瘤或间变大细胞淋巴瘤中有很高的有效率。这要药物主要是靶向CD30分子。CD30抗体附着在肿瘤细胞表面，内吞入细胞中，使得化疗药物进入细胞核。大部分间变大细胞淋巴瘤表达CD30分子。在包含58例患者的II期临床试验中，有效率为86%，完全缓解率为53%。这个结果是非常显著地。虽然间变大细胞淋巴瘤在T细胞淋巴瘤的比例较低，大约为15-20%，但是药物的有效率是很高的。这个夏天关于苯达莫司汀治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的前期数据也已得到。在38例患者中，有效率为47%，但是中位有效期很短，仅为157天。数据表明，苯达莫司汀对于这些患者仍然有效。研究Pralatrexate的方法稍微有些不同。尽管CHOP方案使得患者病情持续缓解的证据仍然不确实，但是大部分的患者应用CHOP方案能够达到部分或完全缓解。目前一个国际性的试验正在调查这些缓解的患者是否可用Pralatrexate维持。患者随机的以2：1的比例接受Pralatrexate维持治疗或观察。这是试验时开放的。在I//II期的Pralatrexate治疗皮肤T细胞淋巴瘤的试验中，当患者的使用剂量为15mg/m2时，患者的有效率为45%，这个剂量低于侵袭性淋巴瘤的一半标准剂量。目前一个I期临床试验正在研究Pralatrexate和bexarotene联合应用治疗皮肤T细胞淋巴瘤，而后者主要是用于治疗蕈样霉菌病。由于可选择性越来越多，复发患者的获益越大。尽管没有一个药物适用于所有个体，但是对于某一个个体就意味着更多的选择。目前大部分的药物是持续给药，所以如果一个药物有效，那么有效期会最大化的延长。在CD30阳性的间变大细胞淋巴瘤中，Brentuximab vedotin的有效率非常高。目前最近的试验正在调查Brentuximab vedotin在其它CD30阳性肿瘤中的效果。目标是找到一个有效的最低的CD30表达率。这些实验有助于我们推断哪些患者适用这个药物。对于其它的药物，例如Pralatrexate和Romidepsin，我们仍然缺乏相应的标记来预测哪些患者有效。Pralatrexate的试验表明，AITL的患者可能没有效果。早期NCI关于Romidepsin的有效率较低，但是大宗的试验表明各亚型间的有效率相似。由于目前的临床试验中各亚型患者的数目较低，致使很难决定哪个亚型患者的预后更好或更差。其它有意义的的药物包括CCR4的抗体KW-0761。许多T细胞和T细胞淋巴瘤表达CCR4。在一个日本的关于KW-0761治疗HTLV-1相关的淋巴瘤试验中，26例患者的有效率为50%。入组的病人的CCR4阳性。目前正尽力入组更多的患者来证实HTLV-1患者的有效率。对于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，L-asparaginase可能有效。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤主要发生在亚洲，且大部分患者的EBV阳性。一个试验正在调查L-asparaginase在这部分淋巴瘤中的有效率。目前日本正创立了一个新型的治疗方案（SMILE）：类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-asparaginase和依托泊苷。这个方案在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中的有效率非常高。我们最近也在应用这个方案，并证实了这一点。因此，SMILE对于这个疾病是一种非常有效的方案。特别是有效药物的鉴定有助于提高鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的预后。美国的一个研究将Pralatrexate纳入到治疗方案中，它与CHOP方案联合。这个方案类似于HyperCVAD。由于T细胞淋巴瘤的两个药物Pralatrexate和Romidepsin仅仅刚应用，很多医生对于他们的副作用不是很熟悉。Pralatrexate的主要副反应是黏膜炎，特别是口腔溃疡。应用Pralatrexate的患者都不同程度的患有口疮。早期的试验表明，叶酸和维生素B12可以有效地缓解特别是重度黏膜炎。当药物的试验剂量是30mg/m2时，部分患者将有III/IV度黏膜炎。最好的干预方案是维持这个剂量一周，大部分患者一周内缓解。其它可选择的方法包括亚叶酸钙、冰块、漱口，但是没有研究表明这些方法可以有效降低黏膜炎的发生率。在相对温和的疾病时，Pralatrexate一般从小剂量开始，例如20mg/m2，若没有副反应则剂量逐渐增加。这个方案部分是基于皮肤T细胞淋巴瘤的研究，在该肿瘤中Pralatrexate的使用剂量从30mg/m2降至10mg/m2。当使用剂量是15mg/m2时，仍然会有很高的有效率。当剂量低于15mg/m2，有效率明显降低。在这个试验时，黏膜炎的发生率低于PROPEL试验。这个实验中很少有III/IV度黏膜炎。Pralatrexate最常见的血液学副反应是血小板减少症，药物停用一周，副反应会缓解。Romidepsin的耐受性较好，主要是QT间期的延长。在最近皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的临床试验总，几乎未见III度或IV度的QT延长。前期试验应用了更高剂量的药物，可能过高的估计了QT间期的延长。另外，研究者们逐渐得知目前应用的大部分药物都会引起QT间期的延长。在最近的Romidepsin的临床试验中，QT间期延长的的发生率较低。Romidepsin的主要血液学毒性仍然是血小板减少症。和Pralatrexate类似，Romidepsin停用1周，血小板将恢复到正常水平。在Pro牵头的II期试验中，Brentuximab vedotin的III/IV度中性粒细胞减少率为21%，血小板减少症是14%，外周感觉神经毒性是10%。这些副反应是可控的。这是一个令人激动地时代，但是这种激动必须加以谨慎的控制。由于T细胞淋巴瘤应用CHOP方案没有得到很好的控制，因此人们强烈的想要将这些药物纳入到治疗方案中。当然最好的方式是临床试验。在实验室研究阶段，Pralatrexate和吉西他滨联合的前景令人兴奋，但是I期试验证实两者联合有非常严重的毒副反应，且未见协同增效。当患者的治疗效果不是很好时，我们试图联合使用药物提高有效率。尽管如此，药物应该在一个设计良好的临床试验的前提下联合应用。因此，我们应尽力入组更多的病例来得出更有意义的数据。

摘要：在过去的十年中，大量治疗淋巴瘤的新药被史无前例的大量的开发。这些新药中的大部分靶向对淋巴瘤的生长和增值至关重要的分子和信号通路。B细胞淋巴瘤特异性的单克隆抗CD20抗体-美罗华的问世，比过去50年中的任何药物都极大地改善了淋巴瘤患者的预后。现在死于侵袭性B细胞淋巴瘤的患者比美罗华问世之前减少了将近一半。许多临床上试验有效地药物主要是靶向淋巴瘤细胞表面特异性表达或优先表达的表面分子。开发这些新药的先决条件是识别出参与淋巴瘤致病和进展的异常细胞信号通路。新的治疗靶点包括酪氨酸受体，周期素依赖性蛋白激酶，组蛋白脱乙酰基酶和参与凋亡调控的分子。在合理设计的前瞻性研究中，如何定义这些新药单独应用或与固有化疗方案联合使用中的作用成为临床淋巴瘤研究的主要挑战之一。引言：淋巴瘤作为第五大肿瘤，在发达国家里更为常见。其中，90%淋巴瘤起源于B细胞，10%起源于T细胞。世界卫生组织（WHO）对淋巴瘤的分类主要是基于它的形态学、免疫学、遗传学和临床特征[1]。在这些淋巴瘤新药中，这篇综述将重点讨论那些已经完成临床评价的药物，而不包括仍处于临床前试验的药物。侵袭性B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤（diuse large B-cell lymphomas，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodkgin lymphomas，NHL）类型，占NHL的30-40%。美罗华联合CHOP方案（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）是国际公认的治疗DLBCL的标准治疗方案。基因表达图谱将DLBCL分为三种亚型：活化B细胞样的DLBCL，生发中心样的DLBCL和纵隔大B细胞淋巴瘤。活化B细胞型与生发中心型DLBCL在细胞起源，致病机理和预后方面存在不同。对淋巴瘤致病机理的不断了解为发展靶向参与信号传导、凋亡和分化的分子打下了基础。细胞毒类药物许多细胞毒类药物可治疗侵袭性淋巴瘤。苯达莫司汀已经被批准用于治疗惰性淋巴瘤，并在一些国家用于治疗慢性粒细胞白血病和多发性骨髓瘤，但是它在治疗侵袭性淋巴瘤中的作用还没得到确立。Pixantrone缺乏被认为与米托蒽醌心脏毒性相关的5,8二羟基置换组，它优于研究者针对侵袭性淋巴瘤所选用的三线治疗方案[2]，目前正在进行早期适应症的试验。吉西他滨和奥沙利铂的联合使用对于治疗复发的DLBCL有效并且对于不适合接受大剂量化疗和骨髓干细胞移植的患者具有良好的耐受性[3,4]。其他细胞毒类药物治疗DLBCL的经验有限，而不具备评价其在侵袭性淋巴瘤中的作用。抗体针对侵袭性淋巴瘤的治疗有许多新的抗体：抗CD20抗体，靶向CD20以外其他抗原的抗体，放射性核素偶联的抗体，毒素偶联的抗体，生物特异性的抗体，嵌合体的抗原受体结构。 美罗华是一种人/鼠嵌合体的靶向表达于正常B细胞和B细胞淋巴瘤细胞表面的CD20的单克隆抗体。美罗华联合CHOP或CHOP样方案已经将DLBCL相关的死亡率降低到十年前的不到一半，而并不伴随毒性反应的增加[5,6]。美罗华的毒性反应较轻，并常常仅限于首次应用。这些毒性反应包括呼吸困难，高热，它们多数是自限性的，并在减慢滴注速度时缓解。美罗华的其它不良反应包括单纯性疱疹病毒口腔炎和带状疱疹发病率的增加。第二代的抗CD20抗体并不是嵌合体而是人源化得抗体。与I型抗CD20抗体（美罗华类）相比，II型抗体并不以脂筏的形式引起CD20分子的易位。II型抗体具有更强的补体依赖性的细胞毒性和更强的针对B细胞的直接作用。新型I型CD20抗体包括：ofatumumab, ocrelizumab[7],AME-133, PRO131921, and veltuzumab[8,10]。这些抗体的副反应的范围与美罗华相似。Ofatumumab在复发或难治性滤泡淋巴瘤[13]和慢性粒细胞白血病中的疗效得到了确认，并得到了美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局的批准。但是它对DLBCL仍然无效。GA-101是第三代的人源化的抗CD20抗体，由于它更容易与FcγRIIIa结合[9]，与美罗华相比，它增加了抗体依赖性的细胞毒性。这些新抗体是否能够替代美罗华来治疗DLBCL还有待观察。这些新型的CD20抗体在临床前试验模型中能更有效的清除淋巴结中的B细胞，这会使病人的免疫抑制作用更强并且感染率更高。CD22的独特之处在于它与抗体结合后可以进入细胞，这使它成为放射免疫治疗和抗体毒素结合物中一个很有意义的靶点。依帕珠单抗是一种人源化得抗CD22抗体，它能够解决DLBCL细胞中CD20异型性表达的问题。它的副作用在首次应用时是最显著的，包括呕吐、呼吸困难、恶心、背疼、上呼吸道感染、腹泻和咳嗽。美罗华和依帕珠单抗联合治疗DLBCL的有效率为67%，高于这两个抗体单用的有效率[15]。但是，美罗华和依帕珠单抗联合CHOP方案对初治的DLBCL患者的效果并不优于美罗华联合CHOP方案，即使前者的III度和IV度中性粒细胞减少性发热更加常见。Galiximab是B7配体家族的一员，它能够直接靶向CD80分子。CD80是参与T细胞、正常和恶性B细胞调控的一种辅刺激分子。Galiximab阻断了CD28和CD80之间的共刺激作用。常见的不良反应包括疲劳、恶心、头痛和罕见的血细胞减少。Galiximab单用或与美罗华联用治疗DLBCL的临床经验有限[10]。 CD40促效剂能够加强抗原递呈，破坏容忍，绕过T细胞辅助，并引起CD40阳性细胞的凋亡。抗CD40的抗体SGN-40(dacetuzumab)在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的早期实验中被证明是有效地[16]。疲劳、发热和头痛是其最常见的副反应。21个DLBCL患者中4个缓解，其中2个完全缓解并持续4个月[17]；然而，由于预期的较好的效果没有达到，一个2b期的安慰剂对照组试验被叫停。Mapatumumab是一种单克隆抗体，它的靶点是肿瘤坏死因子相关的凋亡介导的配体受体TRAIL-R1；lexatumumab的靶点是TRAIL-R2，通过激活外源性的细胞死亡途径来介导细胞凋亡。Mapatumuma的耐受性良好，疲劳、恶心、食欲不振和腹痛是其最常见的副反应。抗TRAIL抗体单独使用疗效甚微。然而在体外实验中由于它们和几个细胞毒药物具有协同作用，mapatumumab[18], lexatumumab[19]和conatumumab[11]和常规化疗方案联合的疗效正在评价当中。 贝伐单抗能够与血管内皮生长因子结合，已被批准用于治疗几种实体瘤。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞、影响创伤愈合和出血。DLBCL能引起大量的新生血管生成，有间质-2标志的DLBCL可能对于新生血管生成的抑制更加敏感[20]。然而，比较RCHOP 和RCHOP联合贝伐单抗治疗初治的DLBCL的MAIN实验(NCT00486759)由于大量心脏毒性和缺乏受益而早早结束。T淋巴细胞的激活需要两个信号。一个是抗原识别后T细胞受体复合物的呈递，二是共刺激受体，例如CD28的衔接。相反的抑制信号，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4呈递的信号调控免疫反应，提高T细胞活化的阈值。通过抗CTLA4单克隆抗体阻滞CTLA4提高了了T细胞的抗瘤效果。Ipilimumab在各种恶性肿瘤患者中的1/2期临床试验表明：ipilimumab是安全有效地。特别是在一个进展期黑色素瘤的随机试验中，与gp100疫苗相比，ipilimumab显著延长了生存期[21]。在一个复发性或难治性淋巴瘤1/2期试验中，ipilimumab对三分之一的DLBCL患者有效，包括超过31个月的完全缓解[22]。表2列举了在非霍奇金淋巴瘤患者中评价的其它抗体。两个放射性核素偶联的抗CD20抗体已经被批准用于治疗滤泡型淋巴瘤，131I-tositumomab (仅在美国) and 90Y-ibritumomab tiutexan。毒性反应主要是血液系统影响，血细胞最低点一般在第7-9周，并持续1-4周。血液毒性的风险随着骨髓受累程度的增加而增加。因此，放射性核素偶联的抗CD20抗体不应该给予淋巴瘤浸润到骨髓的患者。在一个复发或难治性DLBCL的II期试验中，90Y-ibritumomab tiutexan对于美罗华初治的患者是安全有效的，但是对于那些美罗华治疗过的患者，它的有效率仅为19%，其中12%为完全缓解或不确定完全缓解。在初治的老年DLBCLII期试验中，先用CHOP方案后用90Y-ibritumomab tiutexan的2年无进展生存率为75%，总生存率为95%[23]。高危老年患者序贯应用RCHOP方案和90Y-ibritumomab tiutexan也得到了鼓舞人心的结果[24]。几个2期试验表明：高剂量放射免疫治疗有可能成为用自体干细胞移植、标准剂量放射免疫治疗加大剂量化疗或高剂量放射免疫治疗加高剂量化疗治疗复发性DLBCL前的一种治疗方案[25]。然而，美罗华在应用后9个月还能检测到血清浓度，并跟CD20分子还具有很强的亲和力，我们并不期望放射性标记的CD20抗体与DLBCL后续治疗存在相关性。这也适合于放射性标记的抗CD22抗体，在1个复发或难治性的DLBCL小样本试验中其有效率为50%[26]。抗体毒素结合物是抗体通过一个交联剂将毒性药物连接在一起，它通过细胞表面抗原与抗体配对而选择性的将细胞毒性药物传递肿瘤细胞内。获得批准的抗体毒素复合物包括治疗CD33阳性的复发的急性粒细胞白血病的gemtuzumab ozogamicin和治疗顽固性或再发的皮肤T细胞淋巴瘤的denileukin diftitox。在早期的临床试验中(NCT00515892)，抗CD22抗体与pseudomonas toxin偶联。Inotuzumab ozogamicin (CMC-544)是一个偶联了次孢霉素的抗CD22抗体。次孢霉素是一种能与DNA结合，通过引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡的抗生素类抗肿瘤药。1/2期实验表明主要的副反应是血液系统疾病，特别是可逆性的血小板减少症。14位应用inotuzumab ozogamicin (CMC-544) 和美罗华联合治疗的DLBCL患者，有6个完全缓解[27]。表3列举了其它的新型抗体毒素结合物。双特异性的T细胞参与（BiTe）的抗体结构在抗体常规剂量的千分之一时仍具有活性。Blinatumomab (MT103)是一个双特异性的抗体结构，它的靶点是T细胞CD3分子和在B细胞的不同分化阶段和所有B细胞淋巴瘤都共同表达的CD19分子，并对美罗华耐药的患者具有很高的有效率[30]。如果这个结构的中枢神经系统毒性（定向力障碍、言语障碍）能够被修饰或皮下用药所控制，这种新原理将会使DLBCL免疫治疗取得实质性的改进。表达嵌合体抗原受体的T细胞具有一个亲合体抗原受体结构（例如单克隆抗体来源地单链Fv）。该结构能够与信号分子（例如CD3抗原ζ链）结合从而活化表达相应的嵌合体抗原受体的T细胞。基因修饰的表达嵌合体抗原受体和靶向CD19和CD20的免疫治疗在治疗淋巴瘤的过程中，表现出预期的效果[31]。然而这个方法的物流之复杂，将阻止它的广泛应用。表3列举了其它的抗体偶联结构。其它的靶向治疗随着对淋巴瘤生长及信号转导通路机制的了解已经为新药的研制提供了许多靶点。目前正在临床研究的治疗DLBCL的新药包括：免疫调节剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、激酶抑制剂、mTOR抑制剂和靶向凋亡通路的药物。沙利度胺和它的衍生物代表着一类具有抗炎、抗血管生成和免疫调节特性的抗肿瘤药物。它们通过直接的细胞毒性和间接的干扰肿瘤微环境来靶向肿瘤细胞。沙利度胺类似物的抗瘤活性与其母体化合物相当甚至更强，但是神经毒性更小。这些类似物包括对多发性骨髓瘤和骨髓异常增生综合症有效地lenalidomide, pomalidomide和actimid。根据体外的数据，似乎能看出除了抑制调节性T细胞、效应T细胞的共刺激和激活自然杀伤细胞以外，抗增殖作用和细胞因子(肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素8、血管内皮生长因子)下调是对血液恶性肿瘤的生存和生长最为重要的。而且，免疫调节类药物抑制血管生成，并通过抑制AKT途径和加强P21肿瘤抑制基因的表达而直接发挥抗肿瘤增殖作用。然而，这些体外实验尚未得到体内实验的证实。考虑到体内免疫调节细胞因子的复杂的相互作用，许多体外实验还未得到阐述。在II期试验中，来那度胺对复发或难治性DLBCL的有效率为20%-30%[32,33]。最常见的不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少。在侵袭性B细胞淋巴瘤1/2期试验中，10天的Lenalidomide (25 mg)加上足量的RCHOP-21方案是可行的，不会延误治疗[34]。 pomalidomide 和actimid治疗侵袭性淋巴瘤中的结果还未见报告。蛋白酶体抑制剂干扰泛素-蛋白酶体途径，对于真核细胞内蛋白质的降解非常重要。由于许多蛋白质参与了细胞周期、细胞凋亡的调控和转录因子的激活（这是蛋白酶介导其降解的作用物），使得干扰泛素-蛋白酶体途径成为癌症治疗中一个非常吸引人的策略。硼替佐米作为第一个蛋白酶抑制剂，其最主要的毒性是血小板减少及周围神经病变。套细胞淋巴瘤是对硼替佐米最敏感的淋巴瘤。硼替佐米单药治疗DLBCL的效果令人失望。然而，因为核因子κB（一种核因子抑制剂- IκB是26S蛋白酶体的底物，通过蛋白酶体抑制剂引起IκB稳定导致了核因子κB活性的减弱。κB的稳定使得蛋白酶体抑制剂成为治疗高表达NFκB 家族靶基因肿瘤的一个亮点。这样的肿瘤包括DLBCL中的ABC亚型[19]。在一个27位DLBCL患者的小样本研究中[35]，与GBC亚型相比，bortezomib联合化疗在ABC亚型中获得了更好的有效率(83% vs 13%; p<0.001)和中位生存期 (10.8月 vs 3.4月; p=0.003)，这表明硼替佐米提高了ABC亚型DLBCL而不是GBC亚型DLBCL的化疗效果，并为遗传类型不同的DLBCL患者提供了不同的治疗方法。如果这得到证实，CHOP样的方案与Bortezomib联合将成为第一个为DLBCL的两个主要生物亚型提供不同的治疗方案的代表。通过其他策略来下调NFκB仍然是不可行的，例如，Iκ 激酶和janus信号激酶抑制剂。几个目前临床试验中治疗淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂包括：MLN9708 (NCT00893464), CEP-18770 (NCT00572637), carlzomib, PR-047和NPI-0052。尽管这些分子都是体外实验中蛋白酶体抑制剂，但它们在酶结合动力学方面的不同将导致其在疗效和安全性上存在差异。虽然这些药与硼替佐米的疗效无法比较，但是它们在体外细胞系中结果仍然令人鼓舞[36]。mTOR激酶（雷帕霉素在哺乳动物中的靶点）是生长信号的关键性介质，它来源于磷脂酰基醇3激酶(PI3K)。PI3K激活后通过AKT可以使mTOR表达增加，而通过AMP-活化蛋白激酶系统可以抑制其表达。mTOR的下游靶点, p70 S6 激酶和4E结合蛋白是蛋白质合成的重要调控者，并且通过上调细胞周期蛋白-D1也能控制细胞周期。用雷帕霉素（也称西罗莫司）可以抑制mTOR，它首先是作为免疫抑制剂被发现的，它能够阻碍PI3K 信号系统中的致癌性转化和肿瘤进展。研究发现mTOR参与了多种肿瘤的激活途径，这使得mTOR抑制剂进入了临床试验。Temsirolimus和everolimus已被允许治疗肾癌。在20位复发或难治性的DLBCL患者中，应用everolimus后7位有效[37]。在一个随机研究中，研究者对复发或难治性套细胞淋巴瘤患者进行了补救治疗，结果显示特癌适疗效较好[38]，这使得它在2010年被批准治疗复发性套细胞淋巴瘤。最常见的副反应是血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。非血液系统副反应包括高血糖、高脂血症和乏力。22例弥漫大B细胞淋巴瘤患者有10例对temsirolimus有效[39]，而ridaforolimus治疗侵袭性淋巴瘤的治疗数据未见报告。正在试验阶段的干扰mTOR途径的化合物有sirolimus (NCT00776373),泛- PI3K抑制剂GDC-0941 (NCT00876122), PI3K 和mTOR 激酶双重抑制剂GDC-0980 (NCT00854126),，泛- PI3K/mTOR抑制剂SF1126 (NCT00907205), XL765（PI3K I类亚型PI3K/TORC1/TORC2 (NCT00485719)和mTOR的选择性双重抑制剂）和CAL-101 (NCT01088048)[40,41]。组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)是一种能促使乙酰基脱离组蛋白和非组蛋白（包括转录因子和分子伴侣）的一种调解器。(HDACs)既能调控肿瘤抑制基因的表达，又能调控参与肿瘤启动和进展的转录因子的活性。组蛋白去乙酰化的异常是由于HDAC的活性和表达增加，这常常和病理的基因阻遏和肿瘤转化相关。目前研制成功的HDAC抑制剂包括：氧肟酸盐，环形肽，脂肪族酸，苯酰胺类。HDAC抑制剂Vorinostat已经被FDA批准用于治疗复发或难治性的皮肤T细胞淋巴瘤[42]。虽然Vorinostat和其它药物合用具有协同和累积效应，但是它在治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤方面的疗效仍然不确定。它的副反应包括腹泻、恶心、疲劳、脱发、血小板减少和粒细胞减少。Belinostat是一种HDAC氧肟酸盐，在I期试验中，它对DLBCL患者有效[43]。Romidepsin(depsipetide)[44]是1类和2类HDACs的选择性抑制剂，它已经被FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤它与belinostat联合能协同 bortezomib对套细胞淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用[45]。表4列举了正在临床试验的其它HDACs抑制剂。内源性的细胞死亡途径，又叫做线粒体凋亡途径，它是由线粒体内的许多信号所诱导。其中最重要的调控物质属于B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族。抗凋亡家族成员Bcl-2, Bcl-B, Bcl-Xl, A1和Mcl-1具有相同的Bcl-2同源区域1-4。凋亡效应是由多区域家族成员Bax and Bak 和 the BH3蛋白, Bad, Bik, Bid, Bim, Bmf, HrK, Noxa, and Puma共同介导的。一旦激活以后，Bax and Bak将诱使细胞色素C进入胞浆，进而活化酶级联反应引起细胞凋亡。而抗凋亡的Bcl-2家族成员则通过阻止Bax and Bak的活化而抑制细胞色素C的释放。凋亡BH3蛋白通过与Bcl-2蛋白结合和释放Bax and Bak作用于Bax and Bak的上游[46]。40%的DLBCL过表达Bcl-2。第一个临床试验的Bcl-2反义核苷酸是oblimersen，7位DLBCL患者应用后有2位部分缓解；然而，他似乎对惰性淋巴瘤更有效[47]。在小分子的Bcl-2抑制剂中，Bad样的BH3通过与Bcl-2, Bcl-Xl, and Bcl-W结合和释放Bcl-2家族促凋亡成员而引起细胞凋亡。ABT-263 和 ABT-737治疗淋巴瘤和小细胞肺癌的实验正在进行当中[48,49]。主要的毒副反应是剂量依赖性的急性血小板减少症。存活素是凋亡蛋白的一种双效抑制剂，它的功能涉及阻止细胞凋亡和调控细胞有丝分裂。生存素表达于大部分的人类肿瘤中，而在正常细胞中不表达。肿瘤病人都有自发的抗生存素T细胞反应，这使得生存素成为抗肿瘤免疫治疗中一个非常好的靶点[50]YM155是一种生存素抑制剂，它能够提高美罗华对DLBCL的抗肿瘤作用，并在1/2期的试验中，使得非霍奇金淋巴瘤患者的缓解期持续8个月到48个月[51]。副反应有口腔炎、发热、恶心和可逆的血清肌酐升高。热休克蛋白是细胞生长、分化和生存所必须的分子伴侣。热休克蛋白的抑制将导致所谓的客户蛋白如：激酶、信号转导蛋白和突变型致瘤蛋白的降解。酪氨酸激酶抑制剂阻断参与细胞内信号处理的酪氨酸激酶。这些抑制剂可以阻断一个或多个信号的传导（多酪氨酸激酶抑制剂）。蛋白激酶C β(PKCβ)是B细胞信号传导和生存中的关键酶，它在淋巴瘤的许多种亚型中都过度表达。Enzastaurin 是一种口服的丝氨酸、苏氨酸激酶抑制剂，在体外实验中它能够通过抑制PKCβ, PI3K 和 AKT途径的信号传导，诱导细胞凋亡、降低细胞增殖并抑制肿瘤诱发的血管生成。而且，有报道将PKCβ的表达情况作为DLBCL患者预后的一个向导[52]。Enzastaurin对套细胞淋巴瘤和DLBCL是有效的[53,54]。它的副反应有乏力、水肿、头痛、运动神经痛和血小板减少。目前，一个大的国际试验正在评估Enzastaurin作为高危DLBCL患者行RCHOP治疗后完全缓解的巩固治疗。Syk是一种酪氨酸激酶，它参与B细胞及T细胞抗原受体的信号转导。Fostamatinib是一种口服型Syk抑制剂，它具有良好的耐受性，在23位DLBCL患者中其有效率位22%并且有一位为完全缓解[55]。Tipifarnib是一种法呢基转移酶抑制剂，它对套细胞淋巴瘤有效[56]。Aurora激酶家族有三个成员，aurora A ,B ,C。Aurora A, B是细胞分裂所必需的调解者，这使它成为非常理想的治疗靶点。周期素依赖性的蛋白激酶(CDKs)常常在癌细胞内过度表达。Alvocidib (也称avopiridol) 是一种对慢性淋巴细胞白血病效果明显的pan-CDK抑制剂[57]，并在一个1/2期的临床试验中，它使得10位复发或难治性DLBCL患者中有一位部分缓解[58]。主要的副反应有中性粒细胞减少、呕吐和腹泻。表6列举了治疗淋巴瘤的其它的CDK抑制剂。侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤WHO将T细胞非霍奇金淋巴瘤分为12个亚型。周围性的T细胞淋巴瘤没有被特殊分类。系统性的间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤是最常见的周围型的T细胞淋巴瘤亚型，而结外NK/T细胞淋巴瘤亚型在东亚更为常见。大部分的T细胞淋巴瘤都是侵袭性的，包括 PTCL-NOS, AILT和 anaplastic lymphoma kinase (ALK)-negative ALCL。ALK-positive ALCL and the cutaneous T-cell lymphomas发展较为缓慢，因此在本综述中不予讨论。侵袭性的T细胞淋巴瘤的预后比侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤差，5年无病生存率低于30%。PTCL治疗的基石仍然是以CHOP为主的化疗，即使复发或进展的比率显著高于DLBCL组[59]。PTCL患者用CHOEP （CHOP plus etoposide 100 mg/m days 1–3)方案替代CHOP方案化疗的效果更好[60,61]。这些研究表明CHOEP是一个更适宜治疗PTCL的化疗方案，至少对于能忍受CHOEP和CHOP的年轻患者[62]。细胞毒性药物Pralatrexate是一种与还原叶酸受体具有很强结合能力的叶酸类似物，还原叶酸受体是天然叶酸进入细胞的主要运载体。经典的叶酸类似物通过RFC-1进入胎儿和肿瘤细胞，而不能进入正常组织。在pralatrexate治疗复发的或难治性的PTCL患者的II期试验中，有效率为28%，其中完全缓解率9%，中位有效时间为9.4个月[63]，因此，FDA批准它治疗复发的PTCL。常见的不良反应有血小板减少和黏膜炎，叶酸和维生素12可以改善这些症状。吉西他滨是一种嘧啶类类似物，它用于治疗进展型胰腺癌，它对于DLBCL，皮肤T细胞淋巴瘤，复发的PTCL同样有效，完全有效率30%[64]。毒副反应有骨髓抑制和暂时性的肝毒性。吉西他滨和其它细胞毒药物联合的疗效正在评价当中。嘌呤类似物和天然的嘌呤核苷竞争，并抑制DNA的合成和修复。在老药当中（喷司他丁、氟达拉滨、克拉屈滨），喷司他丁作为单药治疗PTCL有效[65]。更新的嘌呤类似物由于和嘌呤核苷磷酸化酶的作用，更倾向于作用于T细胞。Forodesine 没有包含进DNA内。作为嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，forodesine改变核苷代谢途径，并导致三磷酸脱氧核苷的胞内聚集和淋巴细胞死亡。Forodesine耐受性良好，最常见的不良反应包括：疲劳、恶心、周围性水肿和头痛[66]。Forodesine 对CTCL效果较好，而对PTCL的效果未见报道。核苷类似物Nelarabine已被批准用于治疗复发的淋巴细胞白血病，但治疗PTCL的结果令人失望[67]。抗体抗CD4的单克隆抗体zanolimumab在小样本的PTCL患者试验中被证实有效[68]。首先在Reed-Sternberg cells中被鉴定出来的CD30分子也过表达于ALCLs中。几个抗CD30单克隆抗体正在被评估对难治性ALCLs和霍奇金淋巴瘤的疗效[69]。Alemtuzumab是一种人源化的抗CD52抗体。CD52在B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、NK/T细胞和树突状细胞。Alemtuzumab已被批准用于治疗复发的或难治性的B慢性淋巴细胞白血病。然而，CD52的表达在PTCL中的表达是不定的，Alemtuzumab在PTCL患者中的研究包含的病例数较少。在PTCL中，Alemtuzumab单独应用有效[70,71]，与CHOP[72]、地塞米松、氟达拉滨、阿霉素、cyclosphos phamide[73]、顺铂和阿胞糖苷[74]联合应用同样有效。Alemtuzumab的副反应是感染，特别是细胞句话病毒、EB病毒再激活和肺囊虫肺炎。其中主要的是EB病毒诱发的B淋巴细胞增生性障碍。这些障碍也和抗CD2的抗体-siplizumab相关，CD2表达于所有的成熟T细胞和大部分的自然杀伤细胞[75]。Siplizumab仅在29例PTCL患者中做过实验。最终，表达于人类T细胞白血病、淋巴瘤和PTCL中的CCR4的人源化得抗体KW-0761对T细胞病是有效的[12]。地尼白介素毒素2是被批准用于治疗CTCL的融合蛋白（白细胞介素2和白喉毒素A链）。不良反应包括：发热、寒战、恶心、呕吐、肌痛、关节痛和肝脏转氨酶短暂性的升高。在II期试验中[28]，27例复发的或难治性的PTCL患者中有13位缓解，其中6位完全缓解。在地尼白介素毒素2联合CHOP作为原始方案治疗15位PTCL试验中，其中8个完全缓解或不确定的完全缓解[29]。其它靶向治疗PTCL中的异常的信号通路包括：P13K/AKT/mTOR, the Notch, STAT), the NFκB, MAPK，它们为目前的药物治疗PTCL提供了大量靶点[76]。在组蛋白脱乙酰基酶抑制剂中，vorinostat和 romidepsin已被FDA批准用于治疗CTCL。在romidepsin治疗PTCL的II期试验中，19例复发的或难治性的PTCL中，有5位有效，其中2为完全缓解。其它的HDACs抑制剂的试验正在进行当中，同样免疫调节剂和蛋白酶体和激酶抑制剂的试验也在进行当中。结论除细胞毒性药物以外，目前研发的化合物都是靶向与淋巴瘤生长或增值相关的分子或通路。尽管小分子与靶点的特异性较好，必须谨记的是特异性的靶向不仅仅抑制靶分子的功能，而且它还会通过复杂的调控性的网络具有多重的远期的影响，而要阐述这些使我们理解正常细胞和癌细胞生理学的一个艰巨目标。除了这个基本的挑战，在临床肿瘤研究中还有其它的问题需要应对。准备临床测验的新药的数目是巨大的：这些新药多靶向于单个靶点如酪氨酸激酶和组蛋白脱乙酰基酶，许多药物来源于不同公司，它们常常在特异性、临床活性或不良反应上略有差异。相同分子靶点药物在相似患者人群中的平行试验导致了临床新药研发的延迟和早期实验成本的增加。最后，许多新的分子有很宽的治疗窗口，是细胞抑制的而不是细胞毒的。因此如果细胞稳定药在I或II期试验中是无效的，并不代表这个药是无效的。而有可能他们的益处只有在已确定的方案联合时才能检测出来。因此，最大容忍剂量的定义并不是这类药物早期临床试验的主要目标。主要的目标是定义这样一个剂量，当小分子加到原有方案或替代原有方案中某个药物时，所利用的这个分子的最大潜能。许多新药在联合应用时可能会相互作用可能是另一个极大地挑战，而这只能靠建立一个可靠地体内外的模型才能掌握。有必要使临床试验的设计远离经典的I/II/III期试验，而使其适应允许快速、可靠地定义临床新药价值的设计上来，这能节省通向药物审批的病人和成本。参考文献1. 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如何评价新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤的预后因素？ 我们中心所做的第一件事就是确定每一个患者的临床分期。我们根据1993年出版的国际预后指数来对患者进行分级；为了反映以美罗华为基础的治疗策略对患者预后的影响，国际预后指数在2007年经过了修改。年龄、疾病分期、乳酸脱氢酶、行动能力、节外淋巴结受累数目这些危险因素决定了患者的预后。旧版IPI将患者分为4个危险组（低、低中度、中高度、高度）。由于RCHOP方案明显改善了患者的预后，因此新版的IPI将患者分为3类（非常好、好、差）。然而，在做大宗人群试验时，旧版IPI仍然是弥漫大B细胞淋巴瘤患者中一个比较确切的预后评价工具。 DLBCL的一些分子特征也具有一定的预后特征。白血病淋巴瘤分子分型工作组应用微阵列技术将患者分为2组，分别是生发中心来源（GCB）和非生发中心来源（ABC）。非生发中心来源患者的预后较差。研究者们正在根据患者的GCB/ABC类型，试图将DLBCL患者分级治疗。例如，Dunleavy和它的研究者们证实，硼替佐米联合患者能改善复发的ABC-DLBCL患者的有效率及总生存率。我们研究所也在参加一个临床试验，来评估是否特定的联合化疗对这些患者是有效地。 DLBCL患者的一个重要的危险因素是MYC易位，特别是它与BCL2易位相连接时。这种类型的淋巴瘤较为罕见，且预后极差。目前，我们不确定怎样调整方案能改善这种淋巴瘤的预后，但是美罗华联合化疗的预后较差。一个可能的选择是借鉴Burkitt淋巴瘤的治疗方案，Burkitt 淋巴瘤的特征是MYC易位且增值迅速。Burkitt 淋巴瘤治疗的主要目标是应用强烈的多种化疗药物（美罗华、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）来减慢肿瘤的增殖。新诊断DLBCL患者的标准治疗方案 对于DLBCL患者的治疗，考虑患者的疾病相关因素并据此制定方案是非常重要的。危险因素分级机预后是我们的第一考量。根据IPI标准，将患者分为低危、中低危甚至中高危的患者应用RCHOP方案都能收到很好的效果。因此RCHOP方案仍然是绝大部分病人的标准治疗方案。 在2011美国临床肿瘤协会年会上，Cunninghan和它的同事们展示了一个大宗的比较RCHOP-21和RCHOP-14方案疗效差距的结果。每组患者为540名，治疗方案为8个周期的RCHOP-21或6个周期的RCHOP-14联合集落刺激因子升血治疗。每一组序贯8个周期的美罗华单药维持治疗。这两组患者的中位年龄、病灶大小、B症状、疾病分期、IPI危险因素。RCHOP-21方案组的总有效率为88%，RCHOP-14组的总有效率为90%，两组间没有统计学差异。而且，两组间患者的状态、无进展生存期、进展或复发生存期、无进展死亡率几乎相同。即使在如下亚组中，包括：高增值指数、ABC亚型、高危的IPI、年龄大于60岁，RCHOP-21组也没有显示出优势。虽然两组间的非血液学毒性相似，但是RCHOP-21组的中性粒细胞减少症的发病率较高。这可能由于RCHOP-14组常规给予集落刺激因子的结果。相比之下，RCHOP-14组中血小板减少症的发病率较高。因此研究者们得出结论，RCHOP-14方案并不由于RCHOP-21方案。我们认为，只要临床医师考虑到患者各自的因素，每一种方案都是可行的。 在老年的DLBCL患者中，临床试验证实RCHOP仍然收到良好的效果。Coiffier和它的研究者证实，应用RCHOP方案患者的10年无进展生存率36.5%，而单用CHOP方案的无进展生存率为20%。因此，对于高龄人群，RCHOP仍然有效。实际上，据估计50%的老年DLBCL患者应用美罗华为基础的方案都可以治愈。在我们中心，我们并不根据年龄老知道临床用药。相反，我们会考虑患者的合并症。例如，CHOP方案中的蒽环类对于严重心脏病患者并不适用。对于这种情况，患者的方案需要变更或修饰。 尽管美罗华为基础的方案在DLBCL中收获了成功，但是高危患者的预后仍然较差。因此，临床试验正在评估新的治疗策略对于预后较差患者的效果。在2011年的ASCO会议上，stiff和他的同事们展示了西南肿瘤组的III期S9704试验结果。这个实验主要是评估RCHOP化疗联合早期干细胞移植治疗DLBCL的效果。 本试验的回顾性的亚组分析表明，高IPI组患者自体造血干细胞移植能够获益。移植和非移植组的无进展生存率为75%和41%（高危患者），66%和63%（中危患者）。两组的总生存期是相似的。然而，研究者们强调，本试验并没有强烈的证实两种治疗方法的差异，造血干细胞移植的作用仍不明朗。对于美罗华为基础方案的替代方案治疗DLBCL的安全性及有效率正在进行当中。例如，关于比较RCHOP与DA-EPOCH-R治疗新诊断DLBCL患者的III期随机试验正在进行当中（CALGB50303）。在这个试验中，微阵列技术将有助于判定ABC或GCB亚型对两种治疗方案的疗效。 在2011年ASCO会议上，Gisselbrecht和他的同事们展示了国际、随机的CORAL试验的最终结果。它主要评价了自体造血干细胞移植后美罗华作为基础治疗复发的DLBCL患者的效果。在本试验中，研究者主要比较了两种治疗方案：美罗华、异环磷酰胺、依托泊苷、卡铂；美罗华、地塞米松、阿糖胞苷和顺铂。结果表明这两种治疗方案的疗效类似。在随后的4年随访中，两组的疾病进展率及总体生存期没有差距。这项研究结果表明，DLBCL患者移植后给予美罗华没有效果。非常有意思的是，虽然男女在疗效上没有明显的差距，但女性应用美罗华为基础方案的效果要好一些。 目前的NCCN指南推荐治疗前应用PET来明确患者分期。指南还推荐治疗后4-6周再次应用PET。而对于中间是否应用PET仍然存在争议。几个研究表明，治疗中应用PET扫描能够预测患者的治疗结果。 Mikhaeel和他的同事们报道，PET在评价侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗后是否复发时优于CT。研究者们证实，PET阳性患者复发率为100%，PET阴性患者为18%；然而，CT阳性和阴性患者的复发率为41%和25%。他们还证实，化疗2-3周期后应用PET可能有助于预测患者的长期预后。 然而，其他的研究者报道中间期应用PET可能产生假阳性或假阴性的结果，虽然说准确率已经有了提升。一些报道表明，治疗过程中应用PET并不能预测结果。例如，Cox最近的研究结果表明，中间期应用PET 并不能有效地区分治疗敏感的患者后期复发。这些研究者表明，PET的花费太大，在治疗过程中不被推荐。 对于如此矛盾的结果，临床医生对于它的用处观点不一。我并不推荐治疗过程中应用PET。如果治疗后仍具有阳性可能，我可能会推荐PET或活检。我并不会基于阳性的PET结果开始治疗，但是这样的结果需要有待进一步的观察。而且，PET并不被推荐于常规检测。一旦患者完成治疗或正在缓解过程中，我们不推荐应用扫描。实际上，只要患者处于缓解期，我们很多年不用影像学检查。我们行物理学检查、实验室检测、发现新症状。如果每个发现使我们担忧，我们会进行影像学检查。 目前几个新型的药物在治疗DLBCL过程中显现了很好的前途，包括硼替佐米、雷那唑胺、苯达摩斯丁和作用于PI3K-AKT途径的药物。Btk抑制剂-PCI-32765和靶向JAK-STAT途径的药物也显示出较好的疗效。JAK-STAT机制在ABC-DLBCL中被激活，此时白介素-6和白介素-10将通过NF-kb途径增加。NF-kb和STAT途径的激活和分子交叉口影响了淋巴瘤细胞的生存和增值。硼替佐米作用于这些机制中的NF-kb部分，而JAK抑制剂主要作用于JAK-STAT部分。由于这个异常的途径存在于ABC-DLBCL中，据估计靶向于NF-kb和JAK-STAT途径的药物对于侵袭性DLBCL患者是非常有效的。 前面已提到，Dunleavy组的研究结果表明硼替佐米能提高复发或难治的ABC-DLBCL患者的化疗效果。这种新型的药物目前正用于治疗DLBCL。Ruan和同事们进行了一个临床试验：硼替佐米联合RCHOP-21方案治疗新发的高IPI患者，包括40例DLBCL和36例套细胞淋巴瘤。在DLBCL亚组中，患者的总体有效率为100%，其中完全缓解率及不确定完全缓解率为86%。多于一半的患者出现了I度或更严重的外周神经炎，但它的毒副反应仍然是可控的。ABC和GCB亚组的试验结果是类似的，表明硼替佐米联合RCHOP有助于克服由ABC标记所产生的过多风险。然而，一个随机的临床试验需要支持这种假设。 雷那唑胺联合化疗也被证实在治疗DLBCL患者中具有较好的疗效。Vitolo和同事们报道了21例初治的老年患者的前期试验结果，表明:RCHOP联合雷那唑胺的总有效率为86%（完全缓解率76%），且毒副作用较小。其他研究结果也表明，雷那唑胺对于ABC-DLBCL也是有效地。 Vacirca和同事们报道了苯达摩斯丁和美罗华联合治疗复发或难治的DLBCL的II期临床试验的研究结果，其中有效率为53%，完全缓解率为12%。1例患者发生III、IV度毒性，包括IV度中性粒细胞减少症；9例患者发生血液学事件。此外，Btk抑制剂PCI-32765单药治疗复发或难治的B细胞淋巴瘤的总体有效率为43% 应该铭记新型的药物未经强大的临床试验证据不会成为主流。因此，征召患者进入合适的临床试验是非常重要的。在我们中心，我们试图使每一位患者在任何情况下都适用于临床试验。由于复发或难治的DLBCL仍未有明确的治疗方案，因此临床试验是相当必要的。我们常常推荐低危因素患者应用标准的RCHOP方案。然而鉴于高危的DLBCL患者的预后较差，寻找增强RCHOP化疗的方法是必然保证。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 我公公9月在家乡医院检查出肺癌晚期，目前在做第二次化疗，医生说一般只能活6个月左右。我们家属不甘心，想去外地的大医院治疗，请问医生，晚期病人还有没有必要去外地求医？因为有的医生说晚期在哪都是这么化疗的。急！！！病人已经骨转移，疼痛。天津市肿瘤医院肿瘤内科赵培起：晚期肺癌的生存期一般不超过1年。当然有时也有奇迹，我们有一患者肺癌脑转移活了5年，当然代价是高昂的医疗费用。方案可能一样，但是效果不一定一样。同样的菜，不同的厨师烹饪，味道会一样吗？患者：我心里有数了。谢谢医生的回复。万谢！